Eskişehir, tarihi dönemler içinde Anadolu'daki ünlü merkezlerden biri olmuştur. Kentin ilk kuruluş yerinin neresi olduğu tartışmalı olmakla birlikte birçok Anadolu şehrinden farklı olarak ilk kuruluş yerini büyük ölçüde değiştirmeden gelişmiştir. 

İlk ve ortaçağlarda adı Dorylaion (Dorileaum Dorileon, Dorilayon) olan kentin ilk yerleşim yeri hakkında üç bölgeden söz edilir. Bunlar, şimdiki çarşıdaki sıcak su kaynakları çevresi, ovanın ortasındaki Şarhöyük ve güney batıdaki Karacaşehir mevkiidir. Porsuk Çayı'nın yaratacağı taşkınlıklar, çevresindeki bataklıkların yol açacağı sıtma, ayrıca dışarıdan gelecek saldırılardan korunmak için plato yamacının hemen önünde Odunpazarı adı verilen sahada yeni bir yerleşim yeri de daha sonraları oluşmuştur.

Eskişehir il sınırları içinde yer alan Şarhöyük (Dorylaion), Balhisar (Pessinus) ve Karahöyük (Midaion) Frigya'nın önemli kentleri olarak tarihte yerlerini alırlar. Frigya’dan sonra Lidya (İ.Ö.676-546) egemenliğine giren kent daha sonra Pers topraklarına katılır. M.Ö. 334 de Yunan İmparatoru Büyük İskender,  Persleri mağlup ettikten sonra Frigya ve Anadolu'yu ele geçirir..

Dorylaion, Büyük İskender'in ölümünden sonra İ.Ö.133 de Roma İmparatorluğu'na bağlanır. M.S. 395 de İmparatorluk Doğu ve Batı olarak ikiye ayrılınca Eskişehir yöresi Doğu Roma (Bizans) İmparatorluğu sınırları içinde kalmıştır. Hıristiyanlaşma sürecine giren Bizans' la birlikte kentte toplumsal yapıda önemli değişimler yaşanır. En parlak dönemini Bizans (Doğu Roma) zamanında yaşayan kent, şifalı suları ve güzel havasıyla imparatorların dinlenme, avlanma yeri olmuş, saraylar ve hamamlarla donanmış,  bölge gelişmiş, Sivrihisar (Justinianapolis) gibi yeni kentler kurulmuştur.